細胞膜でのシグナル伝達に関するホスホイノシタイド（別名：イノシトールリン脂質群）研究のはじまりは1953年に遡る。奇しくもDNAの二重らせん構造解明と同年、Hokin 夫妻は、アセチルコリンでハトの膵臓スライスを処理すると、脂質画分への放射標識リン酸の取込みが増大することを見出した。この取込みの主体がホスホイノシタイドであった。当時は、アミラーゼの分泌応答に伴うリン脂質の消失を補う機構とも考えられたが、1970年代までには、様々な細胞・様々な受容体アゴニストの組合せでこの現象が見出された。特にMichell らは、細胞内カルシウム動員との連関を唱え、細胞外シグナルに対する細胞初期応答として一般的なものと考えられるようになった。

その後、PI(4,5)P2 の分解により生じる diacylglycerol（DAG） が protein kinase C（PKC）の活性化因子であることをTakai、Nishizuka らが1970年代後半に、また Ins(1,4,5)P3 が小胞体からのカルシウム放出を導くことをBerridge らが1980年代前半に見出した。さらに、Mikoshiba らによる IP3 受容体の同定により、いわゆる "PI turnover" の意義は分子レベルで説明されるようになった。この一連の発見により、PI(4,5)P2 は DAG と Ins(1,4,5)P3 という二つのセカンドメッセンジャーの前駆体として位置づけられ、Nishizuka とBerridge は1989年にラスカー賞を受賞している。一方、セカンドメッセンジャー前駆体としての働きが解明されたのと同時期に、Lindberg やTakenawa らは、PI(4,5)P2 がアクチン調節タンパク質に結合することを見出した。これにより、ホスホイノシタイドは単に分解されてセカンドメッセンジャーを生み出すだけでなく、膜上でタンパク質の機能を直接制御する脂質シグナル分子としても理解されるようになった。

がんとホスホイノシタイドの関連が見いだされるきっかけとなったのは、イノシトール環3位水酸基がリン酸化された微量ホスホイノシタイドと、その産生酵素である phosphoinositide 3-kinase（PI3K） の発見である。1980年代半ば、Sklar、Cantley らは、polyoma middle T antigen に結合するがん原性タンパク質として PI3K を同定した。これは、ホスホリパーゼCによる PI(4,5)P2 の分解とセカンドメッセンジャー産生を中心に進められていたホスホイノシタイド研究に、新たな方向性をもたらした。すなわち、ホスホイノシタイドそのものが、細胞増殖、生存、がん化を制御するシグナル分子として働くという概念である。

その後、PI3K が PI(4,5)P2 をリン酸化して PI(3,4,5)P3 を産生すること、さらに PI(3,4,5)P3 が pleckstrin homology（PH）ドメインをもつタンパク質を細胞膜へ動員することが明らかとなった。特に、Akt/PKB の細胞膜移行と活性化は、PI3K シグナルの中心的な分子機構として確立された。PI3K による PI(3,4,5)P3 産生は、増殖因子やサイトカインなどの細胞外シグナルを、細胞内の増殖・生存プログラムへ変換する主要な経路であり、がん細胞が増殖能や生存能を獲得するうえで重要な役割を果たすことが示された。

この流れの中で、がん抑制遺伝子産物 PTEN が PI(3,4,5)P3 を脱リン酸化する脂質ホスファターゼであることがMaehama、Dixon らにより明らかにされた。PTEN は PI(3,4,5)P3 の3位リン酸を除去して PI(4,5)P2 に戻す、すなわち PI3K と逆向きの反応を触媒する酵素であったのである。同時期にはノックアウトマウス作製技術が確立されつつあり、Suzuki、Mak らは PTEN 欠損マウスを作製し、Akt シグナルが恒常的に活性化されることを見出した。さらに、PTEN 欠損により PI(3,4,5)P3 が過剰に蓄積することが実証され、ホスホイノシタイド代謝の異常による細胞内シグナリングの破綻ががん発症に直結することが明確になった。このときの薄層クロマトグラフィーによる PI(3,4,5)P3 測定は佐々木が担当したものであり、以後の研究の重要な出発点となった。

遺伝子シークエンスが普及した2000年代には、PI3K α をコードする PIK3CA の遺伝子増幅や酵素活性を上昇させるホットスポット変異がさまざまながんで発見され、PI3K/PTEN によるホスホイノシタイド代謝異常は、がんにおける代表的な代謝異常として広く認識されるようになった。さらに、ノックアウトマウスやヒト疾患での遺伝子解析によって、PI(3)P、PI(3,4)P2、PI(3,5)P2 などのホスホイノシタイド代謝の異常も、がんのみならず、炎症、免疫異常、精神神経疾患、代謝異常症、循環器疾患、発生異常など、多様な生命現象と病態に関与することが示されている（下図）。こうした知見を基盤として、現在では、それぞれのホスホイノシタイドがどのように細胞機能を制御し、その破綻がどのように病態へつながるのかについて、細胞レベル、分子レベルでの機序解明が展開され、医療応用への開発研究が進んでいる。